张硕 河北医科大学第四医院 乳腺疾病诊疗中心 主治医师 一般资料： 患者，女，1971年出生，既往高血压病史2年，2013年12月（42岁）主因发现左乳肿物1周首次入院。 临床查体： 左乳外上距乳头2cm可触及大小约3cmX3cm肿物，质硬，边界不清，表现不规整，活动度差，与皮肤、胸肌无粘连；左腋下可触及直径约1 cm 淋巴结，质软，活动度良好：右乳未触及肿物，右腋下未触及淋巴结，双锁骨上未触及淋巴结。 辅助检查： 双乳钼靶：左侧乳腺癌 BI-RADS 5类；右侧乳腺増生 BI -RADS2类。双乳超声：左乳外上腺体层实性占位（ BI－RADS 5类）。左乳肿物穿刺病理，乳腺浸润癌。 初步诊断： 1、左乳癌（T2N0M0）IIa 期 ; 2、高血压病2级中危。 诊疗经过： 入院后完善相关检查，未见明显手术禁忌，于2013年12月18日在全身麻醉下行左乳癌改良根治术。术后病理：左乳腺肿物2.5cmx2cm×1.5cm。切面灰白质脆，诊断：乳腺浸润性导管癌一小叶混合性癌，未见脉管瘤栓乳头（-）。淋巴结：第一水平0/9，第二水平0/4转移，肌间组织为软组织。E-cadrerin (+) ，34βe12（+），S -100（-），PAS（-），ER（90％强阳性），PR（80％强阳性），P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（-），Ki67（30%），TOPOⅡ（1+），HER2（2+），FISH阴性。 辅助治疗: 2013.12-2014.03 辅助化疗：AC*4（环磷酰胺0.8g d1，吡柔比星90mg d1）。 2014.03.-2021.05 辅助内分泌：初始口服Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬1年后出现卵巢囊肿，更换托瑞米芬至进展。 解救治疗: 2021年5月发现左锁骨下肿物6.1cm，穿刺病理提示低分化腺癌，符合乳腺源性。免疫组化ER（90％强阳性），PR (90％强阳性)， Ki67(50%)，HER2(2+)，FISH阴性（无扩增），给予氟维司群+OFS治疗。 2021.5－2022.3:持续使用氟维司群+OFS治疗10个月，肿物从6.1cm缩小至4.5cm，疗效评估：SD。 2022.3.16起在氟维司群+OFS基础上联合使用达尔西利，治疗两个月后复查，左锁骨下肿物缩小至2.5cm，疗效评估：PR。 用药期间患者耐受性良好，未出现需要处理的血液学及非血液学毒性。 病例总结 绝经前患者，分子分型Luminal B（Her2阴性），辅助内分泌治疗先后使用Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬和托瑞米芬，7年2个月后出现局部软组织转移，患者因个人原因，拒绝使用CDK4/6抑制剂，予氟维司群治疗，期间定期给予戈舍瑞林抑制卵巢功能，治疗期间疾病稳定，靶病灶持续缩小，治疗10个月后疗效评估SD，遂在氟维司群+OFS基础上联合使用达尔西利，2个月后靶病灶总体从4.5cm缩小至2.5cm，疗效评估：PR。患者用药期间耐受性良好，未出现需要临床对症处理的血液学及非血液学毒性。当前患者仍在治疗随访中。 耿翠芝 河北医科大学第四医院 副院长，教授，博士生导师 该案例中患者辅助内分泌治疗7年后出现复发转移，根据2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》，TAM治疗失败的患者，推荐使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或AI进行治疗。该患者在氟维司群单药治疗不理想后加用CDK4/6抑制剂达尔西利，符合指南推荐的标准治疗。2个月后该患者肿瘤快速缓解，疗效评估PR，进一步佐证了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的卓越疗效。 2022年ESMO大会中，达尔西利公布了DAWNA系列研究结果。DAWNA-1[1]研究更新数据显示，达尔西利组和安慰剂组中位PFS分别为16.6和7.2个月。达尔西利降低患者的疾病进展或死亡风险50%。DAWNA-2[2]研究（达尔西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究）结果显示，达尔西利组与安慰剂组的PFS分别为30.6和18.2个月，达尔西利可降低患者的疾病进展或死亡风险达49%。两组ORR分别为57.4%和47.7%。回顾CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗的III期研究结果，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组获得了最优PFS和ORR。DAWNA系列研究证明了达尔西利联合内分泌治疗疗效优异，为HR阳性晚期乳腺癌一、二线治疗带来了高效新选择。 该病例患者为绝经前女性，对于晚期乳腺癌，绝经前患者的治疗是值得讨论和探索的。因为相较于国外人群，中国乳腺癌患者中绝经前患者占比较高。回顾CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期二线的研究，PALOMA-3[3]、MONARCH-2[4]中绝经前或围绝经期患者都能够从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益，但研究入组绝经前患者的比例较低且无详细中国绝经前患者数据。而DAWNA-1研究纳入了44%的绝经前或围绝经期患者，本次ESMO大会更新结果显示，该亚组PFS HR值为0.55。提示绝经前或围绝经期患者能够从达尔西利联合氟维司群治疗中有明确获益。至于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期一线的研究，此前仅MONALEES A-7[5]研究纳入了绝经前或围绝经期的患者，但也没有明确的中国人群数据。而DAWNA-2研究纳入了约38.2%绝经前或围绝经期的患者，PFS HR值为0.53，是唯一明确针对中国患者入组绝经前或围绝经期人群的大型III期研究，为中国临床带来了高级别循证。 不良反应方面，患者耐受性良好，未观察到需要处理的血液学及非血液学毒性。验证了DAWNA系列研究良好的安全性结果。晚期乳腺癌的治疗是一个需要长期服药的过程，在保证疗效的基础上，临床医生应为患者选择安全性更好的CDK4/6抑制剂进行治疗，以保证患者有更好的生活质量。 达尔西利作为中国首个自主研发的 CDK4/6 抑制剂，DAWNA系列研究证明了其强效、肝脏安全性更优、100%中国循证的特点。给中国患者，尤其是绝经前患者，带来了更全面、更确切的生存获益，是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗优选。也为临床工作者在HR阳性晚期乳腺癌的治疗中探索更好的治疗策略提供了更多可能。 参考资料 Pin Zhang, Qingyuan Zhang, Xichun H, et al. Dalpiciclib plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC): updated analysis from the phase 3 DAWNA-1 trial. 2022 ESMO. Abstract #229P. Binghe Xu, Qingyuan Zhang, Pin Zhang, et al.Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2): a phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA16. Cristofanilli M, et al.Fulvestrant plus Palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439. Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy.J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-9临床资料
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